Imunologická léčba zhoubných nádorů

Rakovina má v medicíně zvláštní statut. Zřejmě proto, že neslibuje jen smrt, ale smrt bolestivou a zdlouhavou. Proto si vysloužila pověst ďábla mezi nemocemi. Kuřáci se – pokud vůbec – nebojí srdečního infarktu nebo plicní embolie, i když jsou jimi ohroženi mnohem víc, ale plicní rakoviny.

Tato pověst ovšem umožňuje vývoj nových léčebných postupů, není politika, který by se postavil proti výzkumu v oblasti léčby rakoviny nebo který by si dovolil nepovolit používání léku proti rakovině, u kterého byl dokázán pozitivní efekt. Ať to stojí, co to stojí.

Onkologové a vůbec specialisté zabývající se léčbou rakoviny mi snad tento článek odpustí. Nepsal jsem jej pro ně, ale pro mé čtenáře, tedy v absolutní většině laiky. Budu se jim snažit téma přiblížit populární metodou vzdálenou vědeckým termínům, za možné korektury či doplňky budu ale jen vděčný.

Jestliže se v mých mladých medicínských letech rakovina skoro jen operovala, došlo později k stále intenzivnější a úspěšnější chemoterapii a ozařování nádorů. Takzvaná neadjuvantní léčba v rakovině konečníku a prsu byla dalším mílovým krokem, který umožnil operace konečníku se zachováním přirozeného střevního vývodu a prsu se zachováním tkáně, takže více než 80 procent operací prsu se dnes provádí bez amputace prsu.

Právě receptory na povrchu nádorových buněk rakoviny prsu byly průlomem v léčbě. Prsní nádory jsou z velké části závislé na pohlavních hormonech. Dokud je dostávají, rostou. Odtud byl jen krůček k myšlence zablokovat receptory na povrchu nádorových buněk a nepustit tak pro ně životně důležitý hormon estrogen na jejich povrch. Nádor pak nemůže růst a odumírá. Samozřejmě nepůsobí taková léčba na všechny nádory. Některé jsou citlivé na estrogeny, jiné na progesteron, jiné mají jen takzvané HER receptory, proti nimž se už taky podařilo vyvinout protilátku, některé nemají ale žádný podobný mechanismus a jsou tedy na léčbu rezistentní a mají špatnou prognózu.

Představa, že rakovina je jedna choroba, je chybná. Jedná se o mnoho různých typů rakovinového bujení, rozdílnými výchozími buňkami, s rozdílnými mechanismy růstu, s rozdílnými závislostmi a tím i rozdílnou prognózou a možnostmi léčby. Jednotný je jen jeden faktor a to je nekontrolovaný růst, který se vymkl regulaci imunitního systému člověka. Onkologie jako nauka o léčení nádorů se stala stále komplexnějším oborem, je to ale historie úspěchu.  Před specialisty, kteří dokážou v tomto oboru držet krok s vývojem, smekám.

Celá léčba je totiž stále specifičtější, jemnější, cílenější.

Chemoterapie se stále více fokusuje na určité faktory růstu nádoru a tím více napadá nádor a méně zdravé buňky.

Například blokádou růstového faktoru pro růst cév (VEGF) se znehodnotí cévní zásobení nádoru a tento tak může odumřít. Samozřejmě existuje nebezpečí, že taková poškozená céva začne krvácet, těžko tišitelné krvácení z nádoru je pak možný nežádoucí důsledek. Jiný je epidermální růstový faktor (EGFR), jehož blokádou se rovněž dá zabránit růstu nádoru.

Prvním cíleným chemoterapeutikem byl Imatibid, orientovaný na vadný chromozom (takzvaný Philadephia-Chromozom podle místa, kde byl objeven), který je příčinou vzniku chronické myeloidní leukemie.

Všechny tyto léčebné opce se odehrávají na povrchu nádorové buňky, v poslední době si ale medicína troufla jít hlouběji, do buňky samé.

Tak se v posledních letech se objevila imunoterapie. Další krok k zvýšení účinnosti léčby, ale hlavně k minimalizaci vedlejších účinků.

Chemoterapie spočívá v principu na hypotéze, že nádorové buňky se množí rychleji a nekontrolovatelněji než buňky zdravé. Jestliže tedy tělu podám jed, který se zachytává právě v množících se buňkách, „zchytá“ to nádor víc než zbytek těla. Tedy řečeno stručně: člověk bude sice otráven, ale nádor o něco víc. Proto má tato dost nepopulární léčba mnoho vedlejších účinků, i když i v tomto oboru byly v poslední době vyvinuty léky s hlavním důrazem na redukci těchto nežádoucích příznaků.

Immunoterapie má zcela jiný bod účinku. Jedná se zde už o nanotechnologické postupy, tedy zkoumání hluboko v strukturách buňky, jejich receptorech a v její DNA. Samozřejmě je takový výzkum extrémně drahý a to se odráží i v ceně léků.  Zejména když jsou vyhrazeny vždy jen pro velmi malou skupinu pacientů.

Klasickým příkladem jsou takzvané PD-1 protilátky. To PD pochází z dost hrůzostrašného názvu „programmed cell death“. Imunitní buňky totiž vlastní receptory, které jsou zodpovědné za odhalení netypických, tedy změněných buněk. Každý den totiž vlivem kancerogenů, pocházejících z jídla, pití, samozřejmě ve velkém množství z kouření, ale například i z kosmického záření k vzniku mutací, tedy změn genetického potenciálu jednotlivých buněk, což může vést k zhoubnému bujení. (Jak pravil jeden známý onkolog, jedinou spolehlivou ochranou proti rakovině je nejíst, nepít a nedýchat) Taková buňka je ovšem změněná a právě PD-1 jsou zodpovědné za to, aby ji odhalily a zničily. Některé nádorové buňky mají ale vlastnost, že dokážou tento receptor inaktivovat. A zatímco imunitní systém spí v blažené představě, že se nic neděje, zhoubné buňky se mohou nerušeně množit. Protilátky proti tomuto receptoru jej dokážou znovu aktivovat a tím probudit imunitní odpověď, která vede k zničení nádoru. Obvyklé vedlejší účinky chemoterapie se nedostaví, protože léčba je zaměřená pouze proti maligním, tedy zhoubným buňkám. Samozřejmě může dojít k přílišné aktivaci imunitního systému a zaktivování autoimunitních chorob, tedy nemocí, kdy imunitní systém napadá vlastní orgány jako klouby při revmatické artritidě nebo štítnou žlázu, případně jiné orgány. Tyto vedlejší účinky jsou ale zřídkavé.

PDL-1 (programm death ligand) protilátky pak působí cíleně proti oněm receptorům (ligandům) na povrchu zhoubných buněk, které tyto buňky maskují a vydávají je před imunitním systémem za buňky normální. Tím inaktivují killer T-Lymfocyty, zodpovědné za likvidaci atypických buněk. Dá se říct, že tato léčba prostě zhoubným buňkám „strhne masku“ a tím je udělá imunitnímu systému viditelnými. S podobným efektem – imunitní systém se do nádoru pustí a při troše štěstí jej zničí. Tyto protilátky mají ještě méně vedlejších účinků, jsou ale mnohem obtížněji produkovatelné.

Ale výzkum se nezastavil ani tam. Ničení zhoubných buněk je závislé na fungování kaskády v imunitních buňkách (intracerulární pathway), která se skládá z takzvaných „check pointů“ , kdy jeden takový aktivovaný hlídací bod aktivuje další a další až se spustí ničící mechanismus, který vede k zničení zhoubné buňky. Jestliže je některý z těchto bodů geneticky vadný či inaktivovaný, nedokáže imunitní systém určité nádory likvidovat a ty pak mají u pacienta s tímto genetickým defektem volnou cestu k růstu a množení.  Pokud se najde takový vadný bod v kaskádě, dokážou ho příslušné protilátky zaktivovat a nádor se dostane pod palbu imunitního systému. Tyto defekty se dají odhalit z biopsie nádoru, proto se každý vzorek dnes vyšetřuje i na tyto vlastnosti. Pokud takový defekt existuje, může se nasadit specifická léčba, pokud ne, jedná se o takzvaný „wild typ“, kde je účinek sporný. Protože těchto check pointů je hned několik – CTLA -4, NRAS, BRAF, MEK, ERK (neptejte se mně, co ty zkratky znamenají, raději si to vygůglujte), působí tyto protilátky vždy jen na malý počet nádorů – jsou tedy vhodné jen pro malý počet pacientů (přes veškerý výzkum převládá ještě stále onen „wild typ“, tedy nádor, jehož příčinu neznáme. A to samozřejmě zvyšuje cenu léku.

Ta se pohybuje cenách až 100 000 Euro za rok léčby a vede sice v jednotlivých případech k vyléčení nebo dlouhodobé remisi nádoru, viděno statisticky ale nakonec zase jen k prodloužení intervalu k nové progresi, tedy zhoršení nádoru. Léčba tedy slibuje zlepšení či dokonce normalizaci životní kvality, ale jen na čas. Nádory jsou totiž rafinované a dokážou vyvinout proti oněm protilátkám vlastní obranu a ony léky pak přestanou působit.

Nicméně představuje tato léčebná opce další impuls, další velký krok v léčbě nádorů. Jestliže v mých školních letech existovalo zhruba deset léků proti zhoubným nádorům, teď jde jejich počet do stovek. Onkologie byla jen jedním malým oddělením farmakologie, dnes představuje při studiu medicíny vlastní zkoušku, protože se v rámci farmakologie prostě nedá obsáhnout.

Medicína i politika vyhlásila nádorovým onemocněním už dávno neúprosnou válku: je to zřejmě jediná oblast, kde se medicína může spolehnout na politickou podporu. Protože rakovina, jak už jsem řekl, neslibuje jen smrt, ale bolestivou smrt plnou utrpení. I když srdeční nedostatečnost nebo terminální fáze obstruktivní plicní choroby mají stejně špatnou či dokonce horší prognózu, zůstane rakovina díky své pověsti nejobávanější chorobou.

V žádném oboru medicíny se nezaznamenalo v poslední době tolik úspěchů jako právě v onkologii (Odhlédnouc snad od srdečního katetru, léčba dialýzou je přece jen už staršího data). V žádném jiném oboru nebylo do výzkumu investováno tolik peněz. Doufejme, že tato koalice medicíny s politikou zůstane zachována. A že tato nesmírně drahá léčba se nestane privilegiem těch, kteří si to budou moci finančně dovolit.